生醫文摘:Spatial gene expression at single-cell resolution from histology using deep learning with GHIST

文章標題

Spatial gene expression at single-cell resolution from histology using deep learning with GHIST

文章概要

GHIST 的精髓在於把便宜普及的 H&E 病理影像「變出」空間轉錄體：以少量可配對的H&E×次世代原位轉錄體（如 Xenium）做監督學習，訓練出一個多任務網路，推論時只需 H&E，就能在單細胞尺度預測多基因表達，還可切換到 spot 尺度；模型同時學四層訊息並彼此強化——先用 UNet 類骨幹抓核形與分割（形態特徵），再用輔助任務約束「細胞型別」與「鄰域組成」，最後以主任務輸出單細胞基因表達（可選擇引入單細胞參考譜並用 cross-attention 微調），因此不但能重建與實測高度一致的基因/細胞型空間分布，還能把預測表達彙整做下游生醫分析（生存分群、亞群發現、與 SCNA 熱區的空間耦合等），等於為既有的大型 H&E 隊列無痛加上一層「準空間轉錄體」模態，實務上以極少配對切片即可得到數萬細胞級標籤、具泛化與臨床可轉譯潛力。

名詞解釋

H&E（Hematoxylin & Eosin）

• 是什麼：最常見的病理染色；蘇木精染核、伊紅染胞質與基質。
• 為什麼重要：便宜、普及、幾乎所有切片都有。
• 怎麼用：GHIST 只靠 H&E 圖像就預測空間基因表達（訓練時需少量與 SRT 配對的樣本）。

WSI（Whole-Slide Image）

• 是什麼：理玻片的高解析數位影像。
• 為什麼重要：提供數十萬細胞的形態資訊。
• 怎麼用：切成高解析 patches 餵給模型訓練/推論。

SRT（Spatial Transcriptomics，空間轉錄體學）

• 是什麼：測量在組織中的位置與基因表達的技術總稱。
• 為什麼重要：連結「在哪裡」與「表達了什麼」。
• 怎麼用：作為監督訊號教模型把形態→表達建立映射。

SST（次世代原位轉錄體；如 Xenium、CosMx、MERFISH）

• 是什麼：把 mRNA 在單細胞/亞細胞位置直接原位讀出。
• 為什麼重要：解析度高、可細到單細胞。
• 怎麼用：與 H&E 對齊配對，提供單細胞真值訓練 GHIST。

Xenium

• 是什麼：10x 的原位轉錄體平台（探針面板、螢光循環讀出）。
• 為什麼重要：常被用作單細胞空間真值。
• 怎麼用：與同片 H&E 配對出成千上萬個「細胞級」訓練樣本。

UNet / UNet 3+

• 是什麼：語意分割網路；UNet 3+ 加了多尺度特徵聚合。
• 為什麼重要：精準切出細胞核/細胞，抓形態紋理。
• 怎麼用：作為 GHIST 的影像骨幹，產出核形/紋理/環境特徵供後續任務使用。

多任務學習（Multitask Learning）

• 是什麼：同一模型同時學多個相關任務，用共享特徵互補。
• 為什麼重要：穩定、可提高主任務（基因預測）表現。
• 怎麼用：GHIST 同時學核形分割/細胞型別/鄰域組成/基因表達四層訊息。

主任務 vs. 輔助任務

• 是什麼：主任務＝單細胞基因表達預測；輔助任務＝細胞型別、鄰域組成等。
• 為什麼重要：輔助任務提供生物先驗，用來優化基因表達預測。
• 怎麼用：共同反向傳播；權重可調，避免某任務主宰訓練。

鄰域組成（Neighborhood Composition）

• 是什麼：某個細胞周圍一定半徑內各細胞型的比例向量。
• 為什麼重要：微環境影響基因表達（如腫瘤-免疫交互）。
• 怎麼用：作為輔助任務的標籤，也可做為 query 特徵餵給基因頭。

參考表達譜（Reference Profile）

• 是什麼：外部單細胞資料庫的平均表達向量（按 cell type）。
• 為什麼重要：提供「這類細胞應該長這樣」的先驗。
• 怎麼用：GHIST 可選擇性引入，與影像特徵**跨注意力（cross-attention）**融合。

Cross-Attention（跨注意力）

• 是什麼：一組特徵（如鄰域/參考譜）作為 Query，去加權選擇另一組特徵（如影像→基因表示）的關鍵部分。
• 為什麼重要：把「生物上下文」動態注入到基因預測。
• 怎麼用：提升特定情境下（如某鄰域）基因預測的精度/穩定性。

SVG / HVG

• 是什麼：Spatially Variable Genes（空間變異基因）；Highly Variable Genes（高變異基因）。
• 為什麼重要：衡量模型是否抓到空間訊號與表達差異的兩種維度。
• 怎麼用：以這些基因計算實測 vs. 預測的相關（PCC）與結構相似（SSIM）。

PCC / SSIM

• 是什麼：PCC 皮爾森相關；SSIM 結構相似度（影像常用）。
• 為什麼重要：同時評估「數值趨勢」與「空間結構」的吻合度。
• 怎麼用：在單基因地圖或多基因集合上計分，比對 GHIST 與真值。

pseudo-bulk

• 是什麼：把預測（或實測）的單細胞表達在某個區域/個體加總或平均成類 bulk。
• 為什麼重要：可與臨床結局（生存、分型）接軌。
• 怎麼用：以 pseudo-bulk 特徵做 Cox/KM、分群、預後模型。

Cox / KM / C-index

• 是什麼：生存分析三件套；Cox 比例風險模型、Kaplan-Meier 曲線、C-index 預測排序準確度。
• 為什麼重要：驗證預測表達是否具臨床分辨力。
• 怎麼用：把 GHIST 的空間/細胞型特徵丟進 Cox；看 KM 分群與 C-index。

SCNA（Somatic Copy-Number Alteration）

• 是什麼：體細胞拷貝數變化（擴增/缺失）。
• 為什麼重要：影響下游表達與空間模式（如 17q HER2 區）。
• 怎麼用：把 SCNA 熱區與 GHIST 的空間表達模式做關聯，找基因組-轉錄體的空間耦合。

Domain Shift / 泛化（Generalization）

• 是什麼：資料來源差異造成的分佈改變（不同醫院/掃描儀/染色）。
• 為什麼重要：影像模型最常見的掉坑點。
• 怎麼用：多中心資料、顏色正規化、增廣；用多任務監督提升魯棒性。