CXCL9/10/11–CXCR3 軸：免疫調控與腫瘤行為的雙面刃

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本篇參考2018年發表在Cancer Treatment Review 的文章，回顧了免疫反應中很重要的軸：CXCL9/10/11-CXCR3，了解這條軸的意義將能對癌症免疫治療有更深一層的理解。

CXCL9/10/11/CXCR3 axis

趨化激素（chemokines）是一群小分子蛋白質，分子量約為 8–15 kDa，主要功能是透過與G蛋白偶聯受體（G-protein coupled receptors）結合，誘導白血球的趨化（chemotaxis）、分化與血管通透性增加，進而促進白血球從血管移動至發炎或腫瘤部位。這些激素在免疫反應與腫瘤微環境中扮演極其重要的「指揮官」角色。

CXCL9、CXCL10、CXCL11 是CXC家族中不含ELR（Glu-Leu-Arg）序列的成員，其專一接受器為 CXCR3。這些chemokine 主要由單核球、纖維母細胞、內皮細胞與癌細胞分泌，分泌機制多受IFN-γ誘導，而TNF-α可進一步增強其上調。這些細胞類似「哨兵」，釋放的激素猶如「集合號」，吸引「將士」—免疫效應細胞進入戰場。

CXCR3 則主要表現在 Th1細胞、部分樹突細胞（DC）、NK 細胞、CD8+ T 細胞與癌細胞上。其表現也受 IFN-γ 誘導。此一表現型態顯示，CXCR3 軸線是免疫系統調動與活化的重要路徑。而癌細胞也可表現CXCR3，顯示其可能藉由模仿免疫細胞來逃避免疫監視，甚至促進自身轉移。

在未活化的 T 細胞（Th0）中，CXCR3 表現量低；然而當樹突細胞呈遞抗原（MHC-II）後，T 細胞活化並快速上調 CXCR3，趨向 Th1 分化，進而分泌 IFN-γ，活化 CTL、NK、NKT 細胞與巨噬細胞等免疫效應細胞，形成正回饋免疫循環。

從結構上看，CXCR3 屬於G蛋白偶聯受體，也稱為 CD183，具有兩個特異性的胞內結構區域：

• CXCL9/10靠其 C端胞內區域（carboxy-terminal domain）來活化。
• CXCL11 則主要靠第三胞內環結合（third intracellular loop）來活化。

此外，CXCR3具有三個主要變異型：

1. CXCR3A：經典型，促進細胞趨化與增生
2. CXCR3B：誘導細胞凋亡、抑制遷移，並可與CXCL4結合（由活化血小板釋放）
3. CXCR3-alt：主要媒介 CXCL11 的功能，但其結合與訊號傳導機制尚待釐清

這些趨化激素彼此在功能與表現調控上有所區別：

CXCL9（又稱 MIG, monokine induced by IFN-γ）

1. 僅由 IFN-γ 強烈誘導，對 IFN-α/β 無明顯反應
2. 位於染色體 4
3. 主要介導淋巴球的局部浸潤與腫瘤抑制
4. 動物實驗顯示，缺乏CXCL9的腫瘤細胞 (CXCL9-deficient) 有更高的致癌潛能 (tumorigenicity)

CXCL10（又稱 IP-10, interferon-γ-induced protein 10）

1. 由 IFN-γ、IFN-α/β 誘導，TNF-α可弱誘導 –> 多重誘導潛能
2. 可由 NF-κB 活化，在缺氧與發炎反應初期扮演關鍵角色
3. 其他協同IFN-γ的誘導因子包括 IRF3、TLR、RIG-I、MDA-5 等
4. 有研究指出，CXCL10的血中濃度與頭頸癌放療後淋巴球數量有關（CXCL9 則無明顯關聯）

CXCL11（又稱 I-TAC, interferon-inducible T cell alpha chemoattractant）

1. 由 IFN-γ、IFN-β 誘導，IFN-α可弱誘導
2. 結合CXCR3親和力最高，且結合區域與CXCL9/10不同
3. 可同時與 CXCR7 結合 → 可能參與腫瘤浸潤與抑制細胞凋亡

由於 CXCL9/10/11 均為不含 ELR 序列的 CXC chemokines，因此在理論上它們會：

1. 促進淋巴球遷徙
2. 抑制血管新生→ 具有抗腫瘤潛力

然而，部分研究卻指出這些chemokines亦可能促進腫瘤轉移與增生，形成矛盾現象。這種差異可能來自CXCR3亞型的表現不同，例如：

1. CXCR3A促進遷移與轉移
2. CXCR3B則抑制腫瘤生長並誘導凋亡

這突顯了CXCL9/10/11–CXCR3軸的「雙面性」：在免疫細胞中可促進免疫活化與腫瘤清除，而在腫瘤細胞中卻可能促進轉移與免疫逃脫。

個人假設：同一個接受器CXCR3會有不同的結合區，可能是演化過程中節省能量又可以達到多樣功能的方式。

CXCL9/10/11–CXCR3軸的總體功能

這個軸在免疫細胞的遷移、分化與活化中扮演關鍵角色。各種疾病中的免疫反應取決於浸潤到病灶部位的白血球類型。此軸也會直接作用於癌細胞，促進癌細胞的增殖與轉移。臨床上，CXCR3 表現量與癌症轉移潛能與預後有關。

免疫細胞的遷移

1. CXCL9、CXCL10、CXCL11 對Th1細胞、CTLs、NK細胞都有誘導遷移的效果。
2. CXCR3 缺失小鼠模型證實，缺乏 CXCR3 的 CTLs 和 NK 細胞無法有效進入腫瘤區域，腫瘤長得更快、生存率變差。
3. CXCL9/10/11 還能吸引 Th1 細胞並抑制 Th2 細胞的遷移（透過拮抗 CCR3）。
4. γδT 細胞的遷移也依賴 CXCL9–CXCR3。
5. CXCL4/CXCR3B 軸可引發凋亡，但不誘導 T 細胞遷移，可能有其他功能。

免疫細胞的分化

1. CXCL9/10/11 一般促進 Th1 分化，但也有不同功能表現。
2. CXCL10 可促進 T-bet、RORγ 的表現，誘導 Tr1 (Foxp1- type 1 regulatory cells) 或 Th17 分化（透過 STAT1/4/5）。
3. CXCL11 反而會降低 RORγ，傾向誘導 Tr1 或 Th2 細胞（透過 mTOR 路徑）。
4. CXCR3 軸也會影響腫瘤相關巨噬細胞（TAMs） 的極化：

• M1 → 抗腫瘤
• M2 → 促腫瘤

5. 缺乏 CXCR3 會導致偏向 M2 極化、IL-4 增加，抗腫瘤免疫減弱。
6. 有研究指出 CXCR3 陽性的 B 細胞會誘導 M2 極化（如肝癌中）。

免疫細胞的活化

CXCL9/10/11 可促進 Th1 活化，進而產生 IFN-γ、TNF-α、IL-2，加強對腫瘤的免疫攻擊。IFN-γ 可反過來促進 CXCL9/10/11 的釋放，形成正回饋循環。NK 細胞可透過 CXCR3 被活化，也能促進樹突細胞功能。

腫瘤中的 CXCR3 軸：雙面刃

1. 旁分泌作用（paracrine）： CXCL9/10/11 從免疫細胞釋放，誘導抗腫瘤免疫。
2. 自分泌作用（autocrine）： 癌細胞本身表現 CXCR3，CXCL9/10/11 反而促進 癌細胞增殖、血管新生、轉移。
3. CXCR3-A 是主要促進癌轉移的亞型。
4. CXCR3A 的選擇性抑制可能是治療轉移的策略。

預後與臨床意義

1. 高 CXCR3 表現與癌症轉移、預後不良有關。
2. 不同研究對於 CXCL9/10/11 表現與預後的關係有矛盾結果：
3. 有研究顯示高 CXCL9、CXCL10 表現 → 預後差 / 治療反應不佳
4. 也有研究顯示相反 → 高表現反而預後較佳
5. 這可能與不同癌種、組織背景、炎症程度有關。
6. Weisi 等人開發了一種「整體表達評分系統」，整合 CXCL9/10/11 表達來預測病人預後。

CXCL9, -10, -11/CXCR3軸作為癌症治療標的

這條免疫軸線具有雙向功能：

1. 旁分泌功能（paracrine）：來自免疫細胞的 CXCL9/10/11 可招募抗腫瘤細胞（如 Th1、CTL、NK、M1 巨噬細胞），發揮抗腫瘤作用。
2. 自分泌功能（autocrine）：癌細胞自身產生並接受 CXCL9/10/11 刺激會促進癌細胞增生、轉移與血管新生。 假說：如果癌細胞本身有autocrine能力，訊息路徑會轉變為刺激增生，但如果來源是免疫細胞，則會抵抗腫瘤生長。

激活旁分泌軸的研究成果

利用 CXCL9/10/11 刺激免疫細胞進入腫瘤微環境（TME）以達到抗癌目的，已有多項動物實驗顯示效果良好：

1. 結腸癌、肺癌: Plasmid CXCL9 + Cisplatin ->增加CTLs、抑制腫瘤生長
2. 腎細胞癌: 局部CXCL9 + 系統性IL-2 ->抑制腫瘤與血管新生
3. 肺癌: CXCL10腫瘤內注射 ->提高小鼠存活率
4. 黑色素瘤、肉瘤: CXCL10基因轉導 ->抑制腫瘤生長
5. 多發性骨髓瘤: CXCL10-Ig融合蛋白 ->延長半衰期，誘導CTL與NK細胞浸潤
6. 神經膠質瘤: CXCL10-EGFRvIII 融合蛋白（IP10-scFv）+ CTL給藥 ->增加腫瘤浸潤淋巴細胞、生存期延長

關於CXCL11的治療爭議

CXCL11 除了可招募 CTL/NK，有時也會促進 Treg 或 Th2 細胞 的極化，產生免疫抑制效果。 在間皮瘤模型中，CXCL11 搭配腫瘤選擇性病毒載體可增強CTL與NK浸潤，延長生存。但在自體免疫腦脊髓炎模型中，CXCL11-Ig 融合蛋白促進 Treg 分化，快速緩解疾病。所以，CXCL11的作用依疾病背景而異，其治療用途需謹慎評估。

CXCR3 拮抗劑（抗-CXCR3）療法的利與弊

CXCR3 拮抗劑（例如 AMG487） 被用來阻止癌細胞自分泌的 CXCR3 活化，尤其是CXCR3A。 成果如下：

1. 結腸癌、骨肉瘤: AMG487 抑制腫瘤生長與肺轉移
2. 乳癌: 僅抑制肺轉移，不影響原位腫瘤生長
3. 肝轉移: AMG487 無效 問題： AMG487 抑制所有CXCR3變異型（CXCR3A, B, alt），可能也抑制了免疫細胞的旁分泌抗腫瘤效果，導致反效果。

未來方向：雙管齊下的策略

建議的策略是：

1. 同時促進免疫活化（提供 CXCL9/10）
2. 並選擇性抑制癌細胞的 CXCR3A（避免全抑 CXCR3）

這樣的組合治療可能能夠：

• 增強免疫攻擊效果
• 減少轉移風險
• 避免削弱身體的免疫反應

CXCR3軸與免疫檢查點抑制劑（PD-1/PD-L1）的交互作用

1. PD-1在腫瘤部位的T細胞表現明顯高於peripheral blood。
2. 抗PD-1抗體可阻斷免疫逃逸、激活T細胞。
3. CXCL10 與 IFN-γ 表現會在 PD-1 抑制後上升（CXCL9 與 CXCL11 則不顯著）。
4. Chheda 等人指出，PD-1 單獨在 CXCR3-knockout 小鼠中無效 → PD-1治療需依賴 CXCR3 路徑發揮作用。 5. CTLA-4 抑制劑（ipilimumab）也被證實可增加 CXCL9/10/11 表現，尤其在預後良好的病人。

DPP4 抑制劑提升 CXCL10 功效

1. DPP4 酶會截斷 CXCL10 的N端，使其喪失招募淋巴球功能。
2. DPP4 抑制劑可保留活性 CXCL10，提升 T 細胞進入腫瘤，增強免疫治療效力。
3. DPP4 抑制劑為臨床可用藥物、副作用少，有望成為免疫療法輔助藥。

COX 抑制劑與 CXCL9/10 軸的正向調控

1. COX-2 表現與 CXCL9 呈負相關（在乳癌中）。
2. 抑制 COX（COX-1 / COX-2）→ 增加 CXCL9/10 表達，提升腫瘤浸潤淋巴球、改善預後。
3. COX-2 抑制劑 + PD-1 抗體（用海藻酸水凝膠載體）：增加 Th1/CTL 數量、CXCL9/10 表達、降低 Tregs 與 MDSCs 抑制細胞。單獨使用 PD-1 抑制劑無法達到此效果

CXCR3軸也可增強以下療法的效力

1. Lapatinib + Doxorubicin
2. 全反式維甲酸（ATRA）
3. 傳統化療藥物

CXCR3軸作為免疫療法的生物標記與作用平台

1. CXCL9/10/11、CCL5 是轉移性黑色素瘤 T 細胞移植治療（adoptive T cell transfer）的潛在預測標記。
2. MAGE-A3 疫苗治療中，CXCL9/10 表現與療效正相關（在黑色素瘤與非小細胞肺癌）
3. 此軸與以下免疫療法皆有交集：

• 樹突細胞疫苗治療
• IL-2 治療
• IL-7 治療

表觀遺傳與miRNA調控

miR-21（癌基因miRNA） 被證實調控乳癌細胞中的 CCL5 與 CXCL10 表達。 因此，表觀遺傳因子也參與 CXCR3 軸的調控

結論

CXCL9/10/11–CXCR3 軸不僅是免疫細胞遷徙與活化的關鍵橋梁，也在腫瘤微環境中扮演著雙重角色。其在正常免疫反應中能促進 Th1 細胞極化、活化 CTLs 與 NK 細胞，形成強而有力的抗腫瘤攻擊。然而，當腫瘤細胞表現 CXCR3 並利用此軸線進行自分泌信號傳遞時，則可能反過來促進腫瘤增殖、血管新生與遠端轉移，突顯了這條軸線的「雙面刃」特性。

因此，對於 CXCR3 的不同變異型功能進行選擇性調控，將是未來精準腫瘤免疫治療的重要方向。同時，CXCR3 軸亦可作為免疫檢查點抑制劑（如 anti-PD-1）、DPP4 抑制劑、COX 抑制劑等新興療法的強化平台，具備高度整合潛力。

未來研究應著重於： 探討 CXCR3 不同變異型在各種腫瘤類型中的功能分化 發展同時促進免疫旁分泌、抑制腫瘤自分泌的雙效治療策略 評估 CXCL9/10/11 表現作為預後與療效反應的生物標記 綜合而言，CXCL9/10/11–CXCR3 軸不僅揭示了腫瘤與免疫系統之間的精密互動，也為發展新型免疫治療提供了關鍵的機會與方向。